Venne eretto dall'imperatore Adriano nel 139 d.C. come Mausoleo per se stesso e i suoi successori.All'ora si presentava a pianta rettangolate, sormontata da una costruzione cilindrica con tempietto circolare alla sommità.Divenne poì una roccaforte difensiva usata dai romani, che da qui lanciavano le statue contro i nemici.L'originaria funzione funeraria, si perse cosi nei secoli, e venne nominato castellum. Nel 590 poì si narra che durante una processione papale contro la peste, si vide l'arcangello Michele librarsi del castello mentre rifondeva una spada, simbolo della piaga.Fu allora costruita una cappella sulla sommità del fortizio, e li si diede nome di Sancti Angeli.
I papi lo utilizzarono come residenza ma soprattutto a difesa del Vaticano, e come sede dell'archivio e del tesoro pontificio.Venne utilizzata come prigione dal XIX secolo in poì.L'eclettica storia di questo monumentale edificio è illustrata nelle sale del museo all'interno. Dalla terrazza si gode una splendida vista.