La costruzione del palazzo inizio nel 1574 e terminò nella sua forma definitiva solo nel 1730. Intanto vi lavorarono un gran numero di architetti ilustri, tra i quali Domenico Fontana e Gian Lorenzo Bernini.
Pietro da Cortona decorò le sale con i suoi affreschi, mentre degli splendidi giardini si occupò Ferdinandi Fuga.Era questa originariamente la residenza ufficiale dei papi. Il Vaticano era all'epoca un luogo paludoso e inospitale, mentre questo era il più alto dei sette colli. Si tenerò qui i quattro conclavi dell'ottocento con la Cappella Paolina usata per la votazione.
Dal 1870 divenne la residenza dei re d'Italia, e durante la prima guerra mondiale allcune sale furono addirittura adibite a ospedale militate. Dal 1947 è la residenza del Presidente della Republica.