La constuccion del palacio empezò en el 1574 y acabò definitivamente solo en el 1730. Mientras tanto trabajaron un gran numero de ilustres arquitectos, entre los que habia Domenico Fontana, e Gian Lorenzo Bernini. Pietro da Cortona decorò las salas con sus frescos, mientras de los eslendidos jardines se ocupò Ferdinando Fuga. Esta era originariamente la residencia oficial de los papas. De hecho en la epoca el vaticano era un lugar inabitable y pantanoso, mientras este era el mas alto de las 7 colinas. Se tuvieron aquì 4 conclaves del 800, con la capilla paolina usada para la votacion . A partir de 1870 se convirtiò en la residencia del rey de Italia, y durante la primiera guerra mundial algunas salas fueron ajustadas como hospital militar. Desde 1947 es la residencia del presidente de la Republica.